恩替卡韋分散片(木暢)

處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用

【藥品名稱】

通用名稱：恩替卡韋分散片

商品名稱：恩替卡韋分散片(木暢)

英文名稱：entecavir dispersible tablets

【主要成份】 本品主要成分為恩替卡韋。化學名稱：2-氨基-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6h-嘌呤-6-酮一水合物。

【成 份】

化學名：2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9-二氫-6h-嘌呤-6-酮-水合物

分子式：c12h15n5o3·h2o

分子量：295.3

【性 狀】 本品為白色片。

【適應癥/功能主治】  本品適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶alt持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【規格型號】0.5mg*7s（木暢）

【用法用量】患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg(0.5mg一片，1mg半片)。拉米夫定治療時發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg(0.5mg兩片，1mg一片)。本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。腎功能不全在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學，特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或capd治療的患者）應調整用藥劑量。 肝功能不全 肝功能不全患者無需調整用藥劑量。 治療期 關于本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。 (詳見包裝內部說明書)

【不良反應】 對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：ai463014，ai463022，ai463026，ai463027以及3項在中國進行的臨床試驗（ai463012，ai463023，ai463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。在國外進行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。國外臨床不良反應表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中等強度的不良反應和治療過程中發生的至少有可能與用藥相關的臨床不良反應作為比較的指標。a 包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良事件。b ai463022和ai463027研究。c 包括ai463026和ai463014，ai463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的ii期研究，該研究在使用拉米夫定治療后復發病毒血癥的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。國外實驗室檢測指標異常表3列出了4項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實驗室檢查異常的發生頻率。a 在治療期間，除白蛋白([2.5g/dl)以外所有指標較基線值變差達3級或4級，肌肝增高≥0.5mg/dl，alt]10uln和]2倍基線水平b ai463022和ai463027研究。c 包括ai463026和ai463014，ai463014研究是一個多國家的、隨機雙盲的ii期研究，該研究在使用拉米夫定治療后復發病毒血癥的患者中進行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續每日一次服用100mg拉米夫定，持續52周。d 3級＝3＋大量（也是尿糖500，1000，]1000）；4級＝4＋，5＋，顯著的，嚴重的（也是＋＋＋＋，4＋：很多）在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生alt增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續用藥一段時間，alt可恢復正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。在中國進行的臨床試驗中，本品最常見的不良反應有：alt升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發生率與拉米夫定相當。(詳見包裝內部說明書)

【禁 忌】對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

【注意事項】 腎功能不全的患者肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或capd的患者，建議調整恩替卡韋的給藥劑量（見用法用量）。 肝移植受體患者 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如:環孢菌素或他克莫司的治療，應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監測腎功能。（見藥代動力學) 患者須知 患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫生任何新出現的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重，所以應在醫生的指導下改變治療方法。 患者在開始恩替卡韋治療前，需要進行hiv抗體的檢測。應告知患者如果感染了hiv而未接受有效的hiv藥物治療，恩替卡韋可能會增加對hiv藥物治療耐藥的機會（見警告3.合并感染hiv）。 使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播hbv的危險性。因此，需要采取適當的防護措施。 (詳見包裝內部說明書)

【兒童用藥】16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立。

【老年患者用藥】由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監測腎功能。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后，方可使用本品。 目前尚無資料提示本品能影響hbv的母嬰傳播，因此，應采取適當的干預措施以防止新生兒感染hbv。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【藥物相互作用】 體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素p450（cyp450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、2d6、3a4、2b6和2e1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、3a4、3a5和2b6。同時服用通過抑制或誘導cyp450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的cyp底物的藥代動力學也沒有影響。 研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。 由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究�；颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。(詳見包裝內部說明書)

【藥物過量】目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續 14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。 單次給藥1mg恩替卡韋后,4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【藥理毒理】藥理作用 微生物學 作用機制 本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與hbv多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）hbv多聚酶的啟動；（2）前基因組mrna逆轉錄負鏈的形成；（3）hbv dna正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δdna多聚酶和線粒體γdna多聚酶抑制作用較弱，ki值為18至大于160μm。 抗病毒活性: 在轉染了野生型乙肝病毒的人類hepg2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒dna合成所需濃度（ec50）為0.004μm。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtl180m,rtm204v）的ec50中位值是0.026μm(范圍0.01至0.059μm)。 恩替卡韋與hiv核苷逆轉錄酶抑制劑（nrtis）聯合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗hbv療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗hiv療效。

【藥代動力學】 吸收 健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時達到峰濃度（cmax）。每天給藥一次，6—10天后可達穩態，累積量約為兩倍。 食物對口服吸收的影響 進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0—1.5小時），cmax降低44—46%，藥時曲線下面積（auc）降低18—20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。 分布 藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。 體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。 代謝和清除 在給人和大鼠服用14c標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙�；�代謝物，但觀察到少量ii期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素p450（cyp450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。

【貯 藏】密封保存。

【包 裝】0.5mg*7s/盒。

【有 效 期】36 月

【批準文號】國藥準字h20130061

【生產企業】山東魯抗醫藥股份有限公司

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